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Acta Científica Venezolana

versión impresa ISSN 0001-5504

ACV v.53 n.1 Caracas ene. 2002

 

PARTICIPACION DE LA DEXAMETASONA Y LAS VITAMINAS E Y C EN LA MODULACION DEL EFECTO HEPATOTOXICO INDUCIDO POR LOS HERBICIDAS FOMESAFEN Y 2,4-D AMINO, EN RATAS

1 Luz Orfila, 2 Solangela Mendoza, 1 Jesús Rodríguez y 3 Francisco Arvelo


1 Instituto de Investigaciones Farmacéuticas, Unidad de Cultivo Celular - Toxicología. Facultad de Farmacia
Universidad Central de Venezuela, Caracas-Venezuela.
2 Departamento de Morfología Normal y Patológica, Escuela de Medicina, Aragua, Universidad de Carabobo, Venezuela.
3 Laboratorio de Cultivo de Tejidos y Biología de Tumores. Instituto de Biología Experimental, Facultad de Ciencias, Universidad Central de Venezuela, Caracas-Venezuela.

RESUMEN:  

    Los herbicidas fomesafén y el 2,4-D amino inducen importantes efectos tóxicos a nivel hepático en ratas, tales como: hepatomegalia, cambios hiperplásicos y aumento en la actividad de enzimas que participan en la b-oxidación lipídica a nivel peroxisomal como lo es la oxidasa de acidos grasos (FACO: Fatty Acyl CoA.oxidase). En el presente trabajo se evaluó el efecto de la vitamina E y C, así como de la dexametasona, en la modulación de los efectos hepatotóxicos inducidos por estos herbicidas. Ratas Sprague-Dawley fueron tratadas tanto con los herbicidas como con los agentes a evaluar, solos o simultáneamente. Los diferentes tratamientos fueron suministrados durante 15 días por vía oral y una vez transcurrido este tiempo, las ratas fueron pesadas y sacrificadas. Se evaluó el tamaño del hígado y fragmentos de hígado fueron obtenidas para determinar la actividad enzimática (FACO) y la hiperplasia. Los resultados muestran que la hepatomegalia inducida por el fomesafén fue inhibida tanto por las vitaminas como por la dexametasona (DXMO), mientras que no se observó efecto alguno en el grupo de ratas tratadas con 2,4-D amino. Ninguno de los agentes modulo la actividad FACO observada en el hígado de ratas tratadas con los herbicidas. Sin embargo, la dexametasona mostró un efecto protector en la hiperplasia inducida por los dos herbicidas. Nuestros resultados demuestran que los dos herbicidas comparten una vías de inducción de efectos hepatotóxicos similares ya que la DXMO inhibe la hiperplasia inducida por los dos. Sin embargo, cuentan simultaneamente con mecanismos propios diferentes para inducir otras lesiones tales como hepatomegalia y proliferación de peroxisomas. Bajo las condiciones experimentales de este estudio, la utilización de estos agentes, como moduladores de toxicidad, no garantiza protección contra los efectos hepatotóxicos inducidos por los herbicidas evaluados. 

Palabras clave: fomesafén, 2,4-D amino, herbicida, dexametasona, FACO, hepatotoxicidad, vitaminas, peroxisomas.

MODULATION OF THE HEPATOTOXIC EFFECT INDUCED IN RAT TREATED WITH THE HERBICIDE FOMESAFÉN AND 2,4-D AMINE BY DEXAMETHASONE, VIT E AND VIT C

ABSTRACT:  

    The fomesafen and 2,4-D amine herbicide induce citotoxic effects at hepatic level in rats, such as: hepatomegalia, hyperplasia and increase in the enzymes activity which participate in the processes of peroxisomal beta-oxidation of fatty acids. In this work, the effect of vitamin E and C was evaluated, as well as, the dexamethasone in the modulation of these hepatotoxic effects. Sprague-Dawley rats were treated with the herbicides and with the agents to be evaluated. The different treatments were given during 15 days orally route. The herbicides combined with the dexamethasone and antioxidant agents were administrated only and simultainement with the herbicides. Once concluded the different treatment, the rats were weighed and sacrificed. It was evaluated the liver size and liver fragments were obtained to determine the enzymatic activity of Fatty Acyl CoA-oxidase (FACO) and celular number. The results showed that the hepatomegalia induced by fomesafen was inhibited by the vitamins and by the dexamethasone, while any effect was not observed in the group of rats treated with 2,4-D amine. None of the agents modulated the FACO activity induced by herbicides in treated rats. However, the dexamethasone showed a protective effect in the hyperplasia induced by two herbicides. The hepatotoxic effects induced by the herbicides responded to a different mechanism due to the differences of the effects observed at the antioxidating agents. On the other hand, the inhibition of the cellular proliferation by the dexamethasone does not keep relation with the responsible mechanisms of inducing the oxidant stress into FACO activity. Under experimental conditions of this study, the use of these agents does not guarantee protection against the hepatotoxic effects induced by the herbicides. 

Key Words: herbicida, hepatotoxidad, hiperplasia, FACO, epigenetico.

Recibido: 08/05/01; Revisado: 25/10/01; Aceptado: 20/11/01

INTRODUCCION

    Evidencias experimentales muestran la existencia de más de 60 agentes químicos, xenobióticos o constituyentes de la dieta, que administrados en animales de experimentación son capaces de inducir proliferación de peroxisomas hepáticos15,22. Podemos mencionar entre ellos el herbicida diclofop19, herbicidas derivados del ácido fenoxiacéticos como el 2,4-Dicloro fenoxiacetico26 (2,4-D), el lactofen4,6,23, y el fomesafén18. Este efecto es preocupante toda vez que la proliferación de peroxisomas se ha relacionado con severas alteraciones celulares, y aun más, con el desarrollo de tumores hepáticos15,20. Se han postulado varios mecanismos mediante los cuales los proliferadores de peroxisomas podrían inducir los efectos hepatotóxicos. Uno de ello está relacionado con la activación de receptores nucleares o receptores de agentes proliferadores de peroxisomas (PPAR) presentes en hígado, riñon y tejido adiposo12,24, entre otros. Esto trae como consecuencia la alteración de la expresión de genes que a su vez activan la síntesis de enzimas peroxisomales como la oxidasa de ácidos grasos (Fatty Acyl CoA-oxidase: FACO), relacionadas con la generación de peróxido de hidrógeno, y la inducción del estres oxidativo responsable de importantes efectos adversos9.

    Por ello, los proliferadores de peroxisomas han sido denominados cancerígenos epigenéticos, toda vez que se ha demostrado su incapacidad a inducir efectos genotoxicos, in vitro e in vivo, como es el caso de los derivados del ácido fenoxiacetico (2,4-D)2,3.

    Los mecanismos de generación de efectos cancerígenos no genotóxicos, también conocidos como epigenéticos, en los cuales se encuentran involucrados los proliferadores de peroxisomas, son múltiples. Desde este punto de vista, la dexametasona representa un agente químico de mucho interés, debido a que bajo diferentes patrones metodológicos, ella ha sido capaz de inhibir estos efectos en sustancias cancerígenas no genotóxicas bien conocidas como el ester de forbol, (12-o-tetradecanoil-forbol-13-acetato) TPA10,16. Esto se debe a la importante participación que tiene la dexametasona en la cadena de reacciones enzimática vía proteína quinasa C (PKC) y en la inhibición de la enzima ornitina descarboxilasa (ODC), quien cataliza la síntesis de poliaminas. Esto trae como consecuencia una inhibición en la transcripción de genes que codifican por proteínas que participan en la inducción de la proliferación celular21.

    El presente trabajo tiene como objetivo estudiar si los dos herbicidas, fomesafén y 2,4-D amino, guardan relación en cuanto a los mecanismo de acción hepatotóxico y, por otra parte, evaluar si agentes antioxidantes como las vitamina E y C podrían modular el desarrollo de los efectos hepatotóxicos inducidos por el fomesafén y el 2,4-D amino. También se estudió la influencia de la dexametasona en la inducción de la hiperplasia y la proliferación de peroxisomas generadas a nivel hepático en ratas tratadas con los respectivos herbicidas.

MATERIALES Y METODOS

    El fomesafén (5-(2-cloro-4(trifluorometil) fenoxi)-N-metil sulfonil-2-nitrobenzamida), fue suministrado por Imperial Chemicas Industries (ICI), en una formulación conocida como ``Flex'', solución acuosa, a una concentración de 25g/lt. El ácido 2,4-diclorofenoxi dimetilamino (2,4-D amino) es un producto comercial de PROFICOL (Colombia). La vitamina E fue adquirida de Laboratorios Naturissima y la vitamina C fue obtenida del laboratorio de Técnica Industrial, (F. Farmacia, UCV). La Dexametasona (DXMO) es un producto adquirido en SIGMA (SIGMA-Chemical CO).

Animales

    Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley provenientes del bioterio de la Facultad de Farmacia de la UCV, de aproximadamente cinco semanas de edad y pesos alrededor de 200 gr. Los animales fueron ubicados en grupos de cinco por dosis y un grupo control. Los animales fueron aclimatados durante cuatro días y se inicio el tratamiento sin restricciones de comida ni bebida. El peso corporal, el consumo de agua y el consumo de alimento fue controlado diariamente durante los quince días de tratamiento.

Tratamiento

    El fomesafén, el 2,4-D amino, las vitaminas C y E, y la dexametasona (DXMO) fueron administrados por vía oral (gavaje), diariamente, durante los quince días de duración del tratamiento. Se fijo una dosis de fomesafén de 233 mg/kg de peso corporal y 200 mg/kg peso corporal para el 2,4-D amino. Estas dosis son las necesarias para inducir en ese período de tiempo hiperplasia, hepatomegalia y proliferación de peroxisomas18,26. Para un grupo de animales, la dexametasona (DXMO), la vitamina C y la vitamina E fueron administradas simultáneamente a la administración de los herbicidas (3 grupos para cada herbicida). Otro grupo de animales fueron tratados separadamente con cada uno de los herbicidas, con las vitaminas y con la dexametasona (5 grupos + grupo control). Las dosis de vitaminas y dexametasona seleccionadas para el tratamiento fueron de: vitamina E 400 mg/60kg/día, vitamina C 1000 mg/60kg/día y dexametasona 1 mg/kg de peso corporal. La dosis aplicada de las vitaminas corresponde a la máxima dosis recomendada en el hombre. Métodos Analíticos

Determinación del Tamaño del Hígado

    Una vez finalizado el tiempo de tratamiento los animales fueron pesados y sacrificados por dislocación cervical. El hígado fue extraído para determinar su peso, se calculó la relación entre el peso del hígado con respecto al peso corporal y se comparó con los valores obtenidos en el grupo control para determinar si existe hepatomegalia. Los resultados se expresaron en gramos de hígado/100gr de peso corporal.

Evaluación de la Actividad FACO

    La actividad enzimática, FACO, se determinó utilizando un método fluorométrico fundamentado en la evaluación de la producción de H2O227. Esta técnica consiste en tomar alicuotas de homogenato de hígado, preparados en solución tampón de fosfato (PBS) a pH 7,4, que contengan alrededor de 20 µg de proteínas, las cuales se incuban por 20 minutos a 37 oC en una mezcla reactiva constituida por: 60 µM palmitoil-CoA, 50 µM FAD, 1 µM escopoletina, 3 unidades de peroxidasa, 0.6 mg de albúmina de suero bovino, (BSA), 60 mM de Tris-HCl pH 8.3, hasta un volumen final de 1 ml. La reacción se detuvo por la adición de 4 ml de una solución tampón de borato de sodio 0.1 M pH 10, y cada muestra se realizó por duplicado. La fluorescencia generada en la reacción fue medida en un equipo Shimadzu (UV-150-02, CO. Kyoto, Japón) a una longitud de onda de excitación de 395 nm y una de emisión de 470 nm. La actividad enzimática se expresó en términos de nmoles de H2O2 producidos/min /mg proteínas.

Estudio Histopatológico

    Fueron obtenidas muestras de hígado de la porción media de ambos lóbulos hepático en cada animal, los cuales fueron fijadas en solución al 10% de formalina tamponada. Las muestras fueron procesadas según las técnicas convencionales histológicas para microscopía de luz mediante: fijación, deshidratación, embebidas en parafina, cortes (de 4 micras de espesor) y finalmente coloración con hematoxilina-eosina. Las laminas fueron examinadas para detectar focos de alteración histológica y determinar el número de células por área de tejidos, lo que nos permitió observar un posible efecto hiperplásico, en una superficie de 0.4 x 0.3 mm y un aumento de 40X.

Determinación de Proteínas

    El contenido de proteínas fue evaluado por el método de Lowry13, utilizando albúmina de suero bovino como estándar. Análisis Estadístico

    Los análisis estadísticos para evaluar diferencias significativas entre promedios se realizaron utilizando el análisis de variancia de una vía (ANOVA) y el test t de Student-Newman-Keuls. RESULTADOS

Tamaño del Hígado

    Los resultados obtenidos en la evaluación de cambios en el tamaño del hígado de animales tratados, son mostrados en la figura 1 para el fomesafén y en la figura 2 para el 2,4-D amino. En el caso de la figura 1, se observó un incremento estadísticamente significativo en el cambio de tamaño del hígado de ratas tratadas con fomesafén con respecto al control (p<0.001). Similares diferencias con respecto al control se encontró con cada una de las combinaciones administradas junto al herbicida. Sin embargo, tanto en el caso de las vitamina como de la dexametasona, administradas individualmente, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa con respecto al control. En cuanto al efecto de los posibles moduladores sobre la hepatomegalia inducida en ratas tratadas con el fomesafén, se detectaron diferencias significativas entre el peso del hígado de ratas tratadas con el fomesafén solo con respecto a los efectos observados en animales tratados con fomesafén + dexametasona (p<0.001), fomesafén + vitamina E (p<0.01) y fomesafén + vitamina C (p<0.01). Por otra parte, en el caso del 2,4-D amino (figura 2), la inducción de hepatomegalia observada en ratas tratadas con este herbicida fue menor que la que se observó para el fomesafén, pero también significativa con respecto al control (p<0.01). Ninguna de las combinaciones estudiadas produjo inhibición de la hepatomegalia inducida por el herbicida 2,4-D amino.

 

Figura 1. Efecto de la vitamina C y E, y de la dexametasona en la inhibición de la hepatomegalia inducida por el herbicida fomesafén, en ratas, después de 15 días de tratamiento diario p.o. Se expresan los valores obtenidos en el peso del hígado de animales control y tratados con las diferentes combinaciones. (n= 5). *** P< 0.001 con respecto al control

 

Figura 2. Efecto de la vitamina C y E, y de la dexametasona en la inhibición de la hepatomegalia inducida por el herbicida 2,4-D amino, en ratas, después de 15 días de tratamiento diario p.o. Se expresan los valores obtenidos en el peso del hígado de animales control y tratados con las diferentes combinaciones. (n= 5). ** P< 0.01 con respecto al control

Actividad Enzimática

    Las figuras 3 y 4 muestran los resultados de la capacidad de los herbicidas para inducir la actividad de la enzima FACO, marcador bioquímico de la proliferación de peroxisomas hepáticos, y la capacidad de las vitaminas y la dexametasona para modular este efecto. El hígado de ratas controles mostraron valores de 1.8341 &plusmn; 0.0488 nmoles H2O2 / min / mg de proteína (promedio mas SD). En cada una de estas figuras se muestran los % de incremento en la actividad de la enzima para cada uno de los tratamientos administrados, con respecto al control (100\%). El hígado de los animales tratados con la DXMO y las vitaminas mostraron una actividad enzimática igual al control (DXMO: 2.0117 ± 0.1861; Vit. E: 1.9333 ± 0.1918 y Vit. C: 1.8106 ± 0.3241nmoles H2O2 / min / mg de proteín ). El fomesafén indujo un incremento en la actividad de la enzima de 67% (3.0671 ± 0.2791) y el 2,4-D amino de 46% (2.6801 &plusmn; 0.1290), por encima del control. El potencial demostrado por el fomesafén para incrementar la actividad de la enzima FACO, no se vio afectado por ninguna de las combinaciones ensayadas (figura 3). Por otra parte, en la figura 4 podemos observar que ni las vitaminas E y C, ni la dexametasona, afectaron los resultados obtenidos con el 2,4-D amino.

 

Figura 3. Efecto de la vitamina C y E, y de la dexametasona en la modulación de la actividad de la enzima FACO en ratas tratadas durante 15 días, p.o., con el herbicida fomesafén. Los valores se expresan con respecto al valor observado en el control (100%). (n= 5).

 

Figura 4. Efecto de la vitamina C y E, y de la dexametasona en la inhibición de la inducción de la actividad de la enzima FACO en ratas tratadas durante 15 días, p.o., con el herbicida 2,4-D amino. Los valores se expresan con respecto al valor observado en el control. (n= 5).\vskip -6 mm

Determinación del número de células (Hiperplasia)

    La tabla I muestra los resultados de la evaluación de un posible incremento en el número de células por área de superficie de tejido hepático de ratas tratadas con los herbicidas con respecto al control. Se observó un importante incremento en el número de células en el hígado de animales tratados con fomesafén y 2,4-D amino. Igualmente se observó una significativa disminución del número de células en el tejido hepático de animales tratados con la combinación fomesafén + dexametasona con respecto a las tratadas solamente con el fomesafén (p<0.001). Esta inhibición, o este efecto modulador, no se observó en presencia de las vitaminas. Iguales diferencias significativas fueron observadas en tejido hepático de ratas tratadas con la combinación 2,4-D amino + dexametasona con respecto a las tratadas con 2,4-D amino solamente (p<0.001). Estos resultados demuestran una hiperplasia inducida por los herbicidas y una modulación de la misma en presencia de la dexametasona.

Tabla I: Efecto de la vitamina C y E, y de la dexametasona en la inhibición de la hiperplasia inducida por los herbicidas fomesafén y 2,4-D amino, en ratas, después de 15 días de tratamiento diario p.o. Se expresa el número de células por área específica de tejido hepático en animales controles y tratados.

Tratamiento

Número de Células ±

SD

n

Control

487

96,58

5

DXMO

500

73,28

5

Vit.E

489

48,77

5

Vit.C

510

55,66

5

Fomesafen

1.049***

106,78

5

Fomesafen + DXMO

544*** a

66,81

5

Fomesafen + Vit.E

878***

93,97

5

Fomesafen + Vit.C

802***

124,27

5

2,4-D amino +

828***

89,17

5

2,4-D amino + DXMO

574*** a

110,05

5

2,4-D amino + Vit.E

920***

111,74

5

2,4-D amino + Vit.C

1060***

121,43

5

 *** p<0.001 con respecto al control;
*** a con respecto al tratamiento con los respectivos herbicidas solos.

DISCUSION Y CONCLUSIONES

    El estrés oxidativo vía inducción de proliferación de peroxisomas, representa una de las alternativas mecanísticas que explican la capacidad de estos herbicidas a inducir los procesos de hepatocancerogénesis en ratas. La generación de radicales libres en el organismo, provenientes del estrés oxidativo o no, es controlado fisiológicamente por sistemas enzimáticos como glutation peroxidasa, catalasa y superoxido dismutasa14,25, y a su vez también puede ser controlado por sistemas no enzimáticos como la vitamina E y la vitamina C7. Se ha demostrado que la ausencia o deficiencia de vitamina E en el organismo induce la sobreactivación de los mecanismos enzimáticos antioxidantes, como un aumento en la actividad de la enzima glutatión peroxidasa25. Nosotros hemos evaluado el efecto modulador de varios agentes, vitamina E, C y dexametasona, sobre la actividad hepatotóxica de dos herbicidas.
    Considerando dosis de vitamina E y C que corresponden a las máximas dosis diarias suministradas en el hombre.

    Los resultados obtenidos en la evaluación de la actividad de la enzima FACO, indican que, a las dosis utilizadas, las vitaminas no modularon la actividad de esta enzima. Otros investigadores han mostrado evidencias que apoyan nuestros resultados, donde señalan no observar influencia alguna, de las vitaminas, en la proliferación de peroxisomas inducida por compuestos como el genfibrozil y los ftalatos17. Podríamos inferir que, aun cuando las vitaminas C y E no influyen en la proliferación de peroxisomas, podrían actuar en la neutralización del H2O2 generado en la beta-oxidación peroxisomal. Con lo cual, se debe observar persistencia en la hepatomegalia y, posiblemente, un menor efecto tóxico inducido por el H2O2. Sin embargo, los resultados obtenidos demuestran comportamientos antagónicos en los dos herbicidas. En el caso del fomesafén, las vitaminas no inhibieron la hiperplasia inducida por él, pero si disminuyeron la hepatomegalia. Este resultado demuestra que la hepatomegalia y la hiperplasia pueden ser efectos tóxicos inducidos por mecanismos diferentes, no relacionados. Además, podemos señalar que el efecto hiperplásico inducido por el fomesafén, y persistente en presencia de las vitaminas, podría representar otro argumento para explicar el porque la inhibición de la hepatomegalia no logró disminuir a niveles comparables al observado para el grupo control. Por su parte la dexametasona logro inhibir significativamente la hiperplasia inducida por los dos herbicidas. Este resultado encuentra apoyo en los trabajos de otros investigadores que, igualmente, demostraron que la dexametasona inhibía la proliferación celular inducida quimicamente11. Igualmente otros trabajos muestran la modulación, por parte de la dexametasona, en la inhibición de la hiperplasia inducida por cancerígenos epigenéticos y por proliferadores de peroxisomas10,21. Ahora bien, faltaría explicar porqué la dexametasona, que inhibe la hiperplasia inducida por los herbicidas, no inhibió la hepatomegalia inducida por el fomesafén hasta niveles comparables a los observados para el grupo control. En este caso se debe analizar la participación de otros elementos, entre ellos, los niveles de actividad FACO, los cuales no son afectada por la dexametasona en nuestros resultados y que involucra un incremento en el número de peroxisomas a nivel citoplasmático y, probablemente, un incremento en el número y tamaño celular, con el consecuente aumento del tamaño del hígado5,8. Esta alternativa es posible, ya que en nuestros resultados observamos que la dexametasona no modula los niveles de la actividad FACO generado por el tratamiento con los herbicidas. Lo cual fue igualmente demostrado por otros investigadores en ratones tratados con plastificadores industriales conocidos como proliferadores de peroxisomas11.

    En el caso del herbicida 2,4-D amino se observó que el efecto hiperplásico parece corresponderse con la hepatomegalia, ya que ninguno de los dos efectos se vio modulado por las vitaminas administradas en el tratamiento. Sin embargo, la dexametasona, que no influyó en el desarrollo de la hepatomegalia, indujo una disminución de la hiperplasia en el hígado de las ratas tratadas con el. Frente a estos resultados podríamos citar, como en el caso del fomesafén, la persistencia de la proliferación de peroxisomas como una causa de persistencia de hepatomegalia. Además, se ha reportado la existencia de otras lesiones hepáticas involucradas como aumento en la biosíntesis de porfirinas8 y alteración de grupos de pequeñas células que almacenan glicógeno o lípidos5, los cuales podrían explicar explicar la persistencia de hepatomegalia en estos herbicidas.

    Es de hacer notar, además, la diferencia en toxicidad aguda de estos agentes. El efecto tóxico del 2,4-D amino (DL50 = 625 mg/kg de peso, oral) es mucho mayor al efecto toxico inducido por el fomesafén (DL50 = 1850 mg/kg de peso, oral) en ratas y la hepatomegalia es un indicador de lesión hepática, aun cuando muchas enfermedades hepáticas transcurren sin esta característica1. Esto nos puede permitir señalar que las lesiones hepáticas inducidas con el 2,4-D amino podrían ser mucho más agudas que las ocasionadas por el fomesafén y podría originar lesiones tóxicas más graves a considerar a corto y largo plazo.

    En conclusión, en base a los resultados obtenidos se puede señalar que los dos herbicidas comparten vías de inducción de efectos hepatotóxicos similares ya que la DXMO inhibe la hiperplasia inducida por los dos herbicidas. Sin embargo, cuentan simultaneamente con mecanismos propios diferentes para inducir lesiones tales como hepatomegalia y proliferación de peroxisomas. La utilización de antioxidantes, tipo vitamina E y C, no es suficiente en la prevención de los efectos hepatotóxicos generados como consecuencia de la exposición a largo plazo de estos herbicidas, y que aun cuando la dexametasona puede inhibir la proliferación celular y la inducción de tumores, existen otros efectos tóxicos que no pueden ser inhibidos con su participación, y que por lo tanto la hacen igualmente inefectivo en la prevención de la toxicidad de estos herbicidas.

AGRADECIMIENTO

    Este trabajo forma parte del proyecto financiado por el Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico (CDCH) de la Universidad Central de Venezuela, bajo el número: PG. 06-30-4333-1999.

REFERENCIAS  

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